根据世界卫生组织的数据,全世界约有5000万人患有痴呆症,每年约有1000万例新病例发生。阿尔茨海默病(AD)是常见的痴呆症原因,占所有病例的60%- 70%。阿尔茨海默病是一种不可逆的、进行性的、加速的大脑疾病,它会导致记忆、思考能力的丧失,而且似乎还会导致完成一项简单任务的能力的丧失。尽管阿尔茨海默病有多因素的病因,它的组织病理学特征是细胞内神经纤维缠结(NFTs)和细胞外老年斑的存在。神经纤维缠结是由tau的过度磷酸化产生的,tau是一种定位于轴突的微管相关蛋白,与细胞骨架的正常功能有关。阿尔茨海默病中tau蛋白过度磷酸化会导致神经元营养不良、骨骼框架异常、轴突运输损伤和细胞功能紊乱。老年斑由不同长度的淀粉样蛋白-β (Aβ)多肽组成,尤其不易降解,这是由β-和γ-分泌酶连续裂解Aβ前体蛋白(APP)引起的。Aβ42肽的亲水部分与过渡金属离子(如铜(II))协调形成键,导致Aβ异常但稳定的神经毒性聚集。此外,Aβ可以通过激活神经元胞内和质膜中的钙通道来扰乱神经元的钙稳态。此外,Aβ通过与脂膜的相互作用引起脂质过氧化,这取决于4-HNE(4-羟基壬烯醛)诱导的半胱氨酸氧化,这导致脂质过氧化产物与脑特异性膜蛋白的相互作用,并破坏其结构和功能。这可能对大脑的代谢蛋白质有害。Aβ的这种活性暗示了氧化应激和Aβ沉积之间的联系。NFTs和老年斑加速神经炎症反应,决定细胞骨架应激,并促进神经元功能障碍。因此可以很容易地推断出,氧化应激在诱导或激活信号通路中起着至关重要的作用,从而导致阿尔茨海默病的发展。虽然研究了多种治疗阿尔茨海默病的方法,但目前只有少数药物获得FDA批准用于治疗,因此在这方面有新的治疗方法的空间。一些研究强调了抗氧化剂在阿尔茨海默病中的作用(图1)。因此,本文就抗氧化剂的作用及其对阿尔茨海默病的相关治疗进行了讨论。
氧化应激和阿尔茨海默病病理生理学关系密切。
氧化应激被定义为氧化剂和抗氧化剂之间的失衡,导致氧化水平上升。它被公认为AD的临床标志之一。然而,目前还不清楚氧化应激是AD患者大脑发生过程的原因还是结果。活性氧(ROS)和Aβ是氧化应激的主要媒介。细胞蛋白、脂蛋白和核酸的非酶糖基化水平的增加是由于葡萄糖水平的升高,这些产物被称为晚期糖基化终末产物。给小鼠海马中富含AGEs的饮食会导致血管的氧化损伤、a β水平的增加和记忆障碍。AGEs的受体是RAGE(晚期糖基化终末产物的受体),这是一种模式识别受体,可以结合受损细胞环境和a β产生的大量配体。RAGE与其配体的强烈相互作用激活NADPH氧化酶(NOX),导致ROS生成增加。RAGE的基因编码多态性与AD遗传易感性有关。
有几个证据,如携带APP KM670/671NL突变的APP23小鼠,证明氧化应激的早期参与,甚至在Aβ沉积之前,其中携PS1 M146 V, Tau P301L, APP KM670/671NL突变的三重转基因小鼠被研究。在氧化状态下,Aβ的生成也可能受到PS1/γ-分泌酶复合物的影响。据报道,4-羟基壬烯醛(4- HNE)或4,4 -二硫代二吡啶(DTDP)诱导γ-分泌酶复合物中PS1亚结构域排列的致病性偏移,从而增强Aβ物种的聚集和生成。
近日研究表明,ROS不仅可以调节Aβ的分泌/产生,而且Aβ还可以促进ROS过度产生。APP过表达导致a β的过量产生降低了呼吸控制比(RCR)和ATP的产生。它增加了HEK293细胞中ROS的生成,提示a β与ROS之间存在一个正反馈回路。ROS导致cPLA2(钙依赖性磷脂酶A2)下游被激活,以及磷脂膜干扰、花生四烯酸释放和激酶激活,这些都与AD的病因相关。
Aβ/APP诱导氧化应激在一些研究中已经被报道。例如,小鼠模型中的APP KM670/671 NL和APP V717F突变报告了脂质和蛋白氧化标志物如3-NT(3-硝基酪氨酸)、4-HNE等升高。值得注意的是,在Aβ肽中无硫自由基与蛋氨酸35相互作用后,氧化损伤似乎变得明显。
生物标志物检测有助于AD的早期识别。目前使用的脑成像标记物既不划算,也不容易获得。然而,基于血液的标记物可以解决这一问题,因为它们具有成本效益,易于识别和检测。此外,检测基于血液的生物标记物可以重复,它很容易适用于老年人群。近年来,基于氧化应激、血液标志物,主要是脑脊液(CSF)神经丝光蛋白(NFL)、血浆磷酸化tau (P-tau)、总tau (T-tau)和脑脊液Aβ42被用来识别早期AD。有几项研究报道,大脑中产生的抗氧化防御和氧化应激失衡反映在血液中,这进一步可以很容易地获取并用于AD的早期诊断。与对照组相比,淋巴细胞和血小板中的ROS水平更高。蛋白质羰基、3-NT、NOS-2(一氧化氮合酶2)、4HNE等氧化应激指标与AD相关。此外,一些研究已经明确指出氧化应激与早期Aβ生产过剩有关。氧化损伤同样可以在蛋白质、脂质和核酸中看到。8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG)和8-羟基鸟苷(8OHD)水平的增加主要集中在Aβ斑块,评估DNA和RNA[44]的氧化。因此,这些研究支持这样一种假设,即脂质、核酸和蛋白质的氧化损伤是血液外周细胞中的一系列系统事件。
众所周知,饮食既影响心理健康,也影响身体健康。正如许多研究报道的那样,食物来源在治疗AD中具有重要作用。维生素C、E、类胡萝卜素、黄酮类化合物、多酚等都包含在天然膳食抗氧化剂中。此外,文献和临床报告提示,适当的饮食,包括维生素、蛋白质和矿物质,一定会补充治疗AD的药物。有报道称,苹果酒可以提高SOD、CAT和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的活性,从而降低脂质过氧化。
氢气是最近发现的一种新型抗氧化剂,基础和临床研究都表明,氢气水和氢气吸入对AD具有治疗作用,长期饮用氢水能延缓女性遗传性AD认知障碍的发生,由于氢气对人安全,扩散能力强,很容易通过血脑屏障,这对于缺乏理想治疗药物的AD来说都是非常重要的优点。不过目前这方面的研究证据还不够坚实,仍然需要进一步研究,特别是多中心临床研究确定其预防和治疗效果。